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美东时间2月28日,传奇生物等待了多时的好消息传来:在经历3个月的推迟审评后,FDA(美国食品药品监督管理局)通过了强生/传奇生物的BCMA CAR-T药品ciltacabtagene autoleucel(以下简称:西达基奥伦塞)的上市申请。

由于这款CAR-T为中国药企自主研发和参与申报,上市之路也一波三折,在FDA一锤定音之前,外界曾将其与2月11日同为国内药企的信达生物PD-1出海滑铁卢做对比。不过,免疫治疗等专业领域人士早就确定,FDA这次一定会通过西达基奥伦塞的审批。

“大概率会通过的。”2月26日,一位前FDA参与药品评审的科学家告诉深蓝观。此前,西达基奥伦塞审批延期的原因不是药品本身安全和有效性的问题,而是FDA需要更多时间审查公司提交的更新信息。

这是继2月初FDA高调宣布对中国新药产品审批收紧之后,中国药企的一次翻身之仗。FDA此次批准传奇生物的CAR-T是基于一项1b/ II期临床结果,经过强生“加持”的西达基奥伦塞通过了大考。“考试”通过的原因显而易见,符合FDA标准的临床试验对照终点、来自全球多中心临床试验数据以及同类最优的临床数据:ORR(总缓解率)和sCR(严格完全缓解率)相比于BMS的Abecma高得多(98% vs 73%;83% vs 33%),而且在适应症上,MMA(多发性骨髓瘤)确实也存在着不少空白。

总之,传奇/强生这款产品获批,进一步体现临床价值是FDA审批的核心标准之一。这说明,即使在FDA对中国的产品审批收紧之后,能解决实际临床需求的药物还是有希望成功出海。

对于传奇生物而言,这是一次冒险后,鲤鱼跃龙门的质变。临床试验风险巨大,找到好的靶点和机制是必然中的偶然。

对于强生来说,这也是一次偶然的、突破常规道路的BD。当一家大型跨国药企突然发现自己在CAR-T赛道落后时,偶然地发现了一个“璞玉”,即使早期临床数据还很粗糙,但它相信自己积累多年的制药工艺和新药上市能力能雕琢出最有潜力的美玉。这又是必然中的偶然。

两种“偶然”结合在一起,成为了中国Biotech通过源头创新成功出海的典型案例。

2017年6月的ASCO(美国临床肿瘤学会年会)上,传奇生物公布了西达基奥伦塞的早期临床数据:35例的临床试验接近100%的客观缓解率,数据一出,举座皆惊。

这个数字曾经引来不少争议,包括目前和传奇生物一同开发申报的西达基奥伦塞的合作伙伴强生。一位对双方接洽事件有了解的人士告诉深蓝观,在数据发布当天,强生方面有科学家对此感到质疑。

但2017年,强生竞司的CAR-T产品纷纷上马,在这个时间节点,强生很需要一款CAR-T。

“先是范博士去了强生总部沟通了数据,过了没多久,强生方面来了20多个人去传奇总部南京实地尽调。”以上人士表示。

显然,尽调后结果积极。2017年12月,强生与传奇生物作价3.5亿美元首付款签订了协议,共同研发和商业化西达基奥伦塞;分成方面,大中华区传奇生物分七成,强生分三成,除此之外全球分账“五五开”。

在2017年强生联合传奇生物做CAR-T的消息传出后,中国国内的医药同行们也颇为震惊,传奇生物当时尚且名不见经传,为什么强生独独看中传奇生物?

“如果按照强生一贯自下而上的BD模式,这个药可能就合作不成。”一位业内资深人士说,这打破了强生一贯BD的流程,是一场自上而下的BD。

传奇生物成立于2014年年底,按照传奇生物首席科学家范晓虎博士所说,最开始实验室是由库房改建而来的,设备和其他部门共用,整个传奇生物只有几个人。

2017年,范晓虎在ASCO上发表西达基奥仑赛的早期临床数据时,强生一位科学家也在现场,正是这位在强生担任高管的科学家邀请范晓虎去强生讨论LCAR-B38M的产品。“如果按照通常的BD模式由下往上推进,传奇这个项目可能到不了强生高管手中。”以上业内人士表示。

彼时对于国内的CGT(细胞和基因疗法)负面声音不绝于耳,从上面的监管到下面企业做的事,离国外成熟水平都有很大一段距离。但据一位内幕人士透露:强生当时想法是,靶点和东西都是好的,至于细节,可以后面讨论。

其实,快速推进该项目也是强生的需求。因为强生自己在CGT领域很长时间并没有新东西,而在分秒必争的新药上市界,同行抢先上市一步,碗内的羹就被分去不少。

“不过,传奇的这款产品能够快速和强生签约,还是靠着高层的推动,如果按照常规的流程,有BD部门发现,然后牵头,等开完会讨论确定后,最终签约可能还要拖个两三年。”上述人士解释道。

因此,传奇生物能够抱上强生的大腿,首先是自己的种子足够优秀;其次,也算是有一些运气成分。

即使已经获得了全球大型制药跨国企业真金白银的背书,外界对于传奇生物的质疑依然存在,甚至有做空机构还专门写了做空报告。

能被机构做空,一方面说明企业本身有价值——毫无价值的骗子公司是没有人盯着做空的;另一方面也多少说明,业内对传奇生物的疑虑有多深。

确实,流言蜚语始终伴随着传奇生物。除了最开始海内外一致质疑的临床数据,还有不少业内人士也质疑传奇生物本身临床试验和申报的能力——不可否认的是,强生的参与大大提升了西达基奥仑赛的上市推进,而且在强生入局后,所有的临床试验和申报都以强生优先。

2017年,西达基奥伦塞的临床试验分成了国内版(LCAR-B38M)和海外版(JNJ-4528)。2018年3月,西达基奥伦塞获得了国家药监局开出的临床试验批件,成为我国首个获批临床的CAR-T疗法产品。但之后复星凯特的CAR-T首个获批,药明巨诺的CAR-T都拿到第2个适应症了,传奇生物的CAR-T在国内的上市还在路上。

强生的进度也被BMS/蓝鸟超了车,同样在2020年向FDA提出BLA申请,BMS/蓝鸟的CAR-T在去年3月就已上市。

临床细胞因子风暴的管理是CAR-T类药品进行临床试验的重要步骤。2017年9月,金斯瑞生物公告,在上海长征医院的一位参与西达基奥伦塞临床试验的患者死亡,死亡原因为严重的细胞因子风暴引起的溶瘤综合征导致的急性肾衰和高血钾症。

虽然在临床试验中,受试者因副作用死亡的情况并不少见,但这个案例依然被业内作为传奇生物临床副作用管理能力的一个注解,在后来不断被提起。

很多业内人士认为,西达基奥伦塞如今能有这样良好的安全性,强生对其工艺改造功不可没,甚至也有人认为,在海外申报中,强生起主导作用。

“不管在美国还是在日本,强生和传奇生物都是共同申报方,”一位业内人士为传奇生物做辩护,“强生改了多少是商业机密,但一款CAR-T的靶点和作用机制是顶层机制。”

2019年,强生公布在美国做临床的CARTITIDE-1的1b/ II期结果,西达基奥仑赛在中位随访时间为6个月时达到100%的总缓解率。

之后在中位随访12.4个月时,独立委员审查给出的客观缓解率为97%,包括67%严格的完全缓解。基于以上数据,2020年底,强生/传奇向FDA滚动提交西达基奥仑赛BLA(生物制品执照申请)。

此后,西达基奥仑赛的临床数据不断滚动提交,在传奇生物2021年12月更新的CARTITUDE-1研究数据中,总缓解率(ORR)高达97.9%,82.5%的患者获得了严格的完全缓解(sCR)。

相比之下,Abecma的总缓解率为72%,严格完全缓解率为28%,中位缓解持续时间为11个月,达到严格完全缓解率的中位缓解持续时间为19个月。

虽然临床试验结果不完全等同于真实世界药效,但初步来看,强生/传奇生物的CAR-T在效果上应该会领先很多。

相对于在国内谨慎的消息释放,强生/传奇生物这款CAR-T在海外发布了更多的信息。

定价方面,强生方面透露西达基奥仑赛的定价为 46.5万美元,略高于Abecma的41.9万美元。生产方面,黄颖表示起步将在新泽西州的一个工厂生产,这或与欧洲的商业需求有关。渠道方面,强生将与传奇“分而治之”,也就是说,在美国传奇也将参与推广,强生主要集中在社区销售,传奇则将专攻美国医院市场的推广。

在西达基奥伦塞落后竞品一年才获批的情况下,目前西达基奥伦塞能选择的差异化路径就是“已上市产品中拥有最佳疗效”。传奇生物CEO黄颖向美国媒体表示,西达基奥伦塞的临床数据必须很有说服力——这也是传奇生物和强生一直试图向外传递的。

此次拿到BLA批件,之前对这款产品的质疑也将雨打风吹去,最终要靠市场和科学、靠实事求是说话。“毕竟一款药到底怎么样是患者和临床医生说了算,而不是业内的评价。”最后,以上业内人士向深蓝观表示。

中国的创新药在海外报临床,有没有MNC(跨国药企)的支持,在成本、效率和申报时间上都是天壤之别。未来如果要抢进度,“借船出海”大概率是一条必由之路。

强生/传奇生物的这次成功是充满了随机性的梦幻旅程,像是千里马遇上自己的伯乐后大展宏图。而对于天价CAR-T在国内的商业化困境来说,传奇生物试水了另一种可能。

中国创新药的高价创新,商业化运作是非常重要的一环。当国内的支付端支持力不再时,源头创新和出海,要么选择其一,要么兼而有之。

演艺界有句话叫“大红靠命”,放到创新药企业里也是同样的道理。无数个国产Biotech“抛头颅洒热血”,花钱如流水不计成本创新,但最后像传奇生物这样找对靶点和“大腿”的少之又少。

传奇生物这次的“冒险”很有意义,对照2月中旬信达生物PD-1的出海折戟,FDA的大门再打开,西达基奥仑赛成功上市,对于中国想出海的药企来说,是打了一剂强心针。

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